Καπνός χωρίς φωτιά δεν υπάρχει και όπως όλα δείχνουν η μεταγραφή του Σωκράτη Παπασταθόπουλου από την Αρσεναλ για το Λιμάνι του Πειραιά είναι θέμα ωρών.
Ξεκίνησε την ποδοσφαιρική του σταδιοδρομία στην ομάδα του Αίαντα Καλαμάτας και έπειτα στην ομάδα του Απόλλωνα Πεταλιδίου, απ’ όπου το 2005 τον απέκτησε η ΑΕΚ. Τον Ιανουάριο του 2006 αγωνίστηκε δανεικός στη Νίκη Βόλου για να επιστρέψει στην ΑΕΚ μετά από 6 μήνες.
Την 1η Αυγούστου 2008, μετεγγράφηκε έναντι 3,8 εκατομμυρίων ευρώ στην ιταλική Τζένοα, από την οποία τον απέκτησε η Μίλαν τον Ιούλιο του 2010 έναντι του ποσού των 4,5 εκατομμυρίων ευρώ και την παραχώρηση τριών παικτών από τις ακαδημίες της, με τη μορφή δανεισμού. Η ΑΕΚ εισέπραξε περίπου 700.000 ευρώ (το 15% του ποσού που κόστισε στη Μίλαν ο παίκτης) από την Τζένοα λόγω των δικαιωμάτων μεταπώλησης, όπως είχαν συμφωνήσει οι δύο ομάδες στα πλαίσια των διαπραγματεύσεων της πρώτης μετεγγραφής του παίκτη.
Στους “ροσονέρι” δεν κατάφερε να καθιερωθεί, με αποτέλεσμα την αμέσως επόμενη χρονιά να επιστρέψει στην Τζένοα, ως αντάλλαγμα στο πλαίσιο της μετεγγραφής του Κέβιν Πρινς Μπόατενγκ. Δεν παρέμεινε ωστόσο στην προηγούμενή του ομάδα και στη γνώριμή του Γένοβα, καθώς στη συνέχεια παραχωρήθηκε ως δανεικός στη γερμανική Βέρντερ Βρέμης, από την οποία και αποκτήθηκε με κανονική μετεγγραφή την επόμενη χρονιά, έπειτα από τις πολύ καλές του εμφανίσεις στον σύλλογο της Βρέμης.
Από το καλοκαίρι του 2013 μέχρι και το 2018 αγωνίστηκε με τα χρώματα της Μπορούσια Ντόρτμουντ, η οποία τον απέκτησε έναντι 9,9 εκατομμυρίων ευρώ και αποτέλεσε τότε τη δεύτερη ακριβότερη μετεγγραφή Έλληνα ποδοσφαιριστή όλων των εποχών, μετά από αυτήν του Γιούρκα Σεϊταρίδη στην Ντιναμό Μόσχας το 2005. Τον Ιανουάριο του 2017 αναδείχτηκε κορυφαίος αμυντικός της Μπουντεσλίγκα για το πρώτο μισό της περιόδου 2016-17.
Στις 2 Ιουλίου 2018 ανακοινώθηκε η μεταγραφή του στην Άρσεναλ όπου πρόσφατα έμεινε ελεύθερος.
